格列卫传奇之路

简介:伊马替尼(格列卫),一种经历数载研发才得以面世的抗癌灵药,拯救了无数慢性粒细胞白血病患者的生命。它的出现又给未来抗癌之路指明了怎样的方向?

在开讲这则故事以前,不如先看看拉多娜洛波莎(LaDonna Lopossa)女士的这张照片。照片上的她笑靥如花,在草地上摆出了一个类似贝蒂葛莱宝(Betty Grable)的迷人姿态,而身下的那一见方土地便是属于她的墓地。拍照是她丈夫出的主意在共同走过的二十年岁月中,丈夫乔治,诨号老不正经先生,总是抓住机会就耍宝不过,半裸造型倒是拉多娜自己提出的想法。

2000 年5月的一个晴日里,这位六十岁的老妇人在华盛顿温洛克(Winlock)拍下了这张略带傻气的照片。虽然只是一张快照,但它却代表了某种未来愿景的缩影,在这样的未来里,科学已经解决了癌魔这个可怕的难题。这就是拉多娜和乔治面对致命病魔的方式,他们不仅潇洒地吹着口哨穿过墓地,而且还在这块未来的葬身之所中嬉笑着,打闹着。

而就在三个月之前,躺在奥林匹亚一家医院病床上的拉多娜还打算拉开窗帘,一了百了。令她割舍不下的东西有很多:四位已经长大成人的子女、一群活泼可爱的孙辈们、教会的朋友以及一段幸福的婚姻。(其实,就在她躺在病床上的时候,乔治还大声地告诉护士,说自己准备去酒吧泡泡,看能不能再找个老婆。对此,拉多娜一点也不介怀,因为她知道,乔治这样开玩笑是为了让自己放松下来。)但她还是决意要把这一切抛在身后,因为病魔产生的疼痛太难熬了。

她的脾脏,这个盘踞在左肋底部比桃子大不了多少的器官,已经被白细胞撑得如同甜瓜一般大小。她几乎寸步难行,皮肤苍白得可怕,血液中的红细胞已经匮乏到了危险的地步,呼吸简直成了拖累,而且还经常性的呕吐。骨头缝里针扎一般地剧痛,那是骨髓正在疯狂地制造着白细胞,即所谓的白血球。三天两头的发烧,发冷,说不清道不明的透心寒,裹着毯子还跟掉到冰窟里差不多。

年龄和病情发展的程度让拉多娜无法承受骨髓移植,她罹患的是一种被称为慢性粒细胞白血病(CML)的血液癌症,而骨髓移植则是一种极其痛苦且风险程度极高的血癌治疗手段。拉多娜已经尝试了其他的标准疗法,即定期注射强力的复合干扰素,但药效加重了她的恶心、发热和骨骼疼痛,这些副作用让她不顾一切地放弃了药物治疗。如果对抗白血病的手段用尽,医生们最后就只能求助于盐酸二氢酮了,这种麻醉镇痛剂是的一种衍生物。它具有镇定和舒缓疼痛的作用,当然,对于拉多娜这样的病人来说,它也意味着放弃。

乔治已经把拉多娜名下的大部分财产都捐赠出去了,只留下了一辆U-Haul卡车,准备用来将自己的东西搬到南加州去,他会在那里和一个儿子共同生活在一起。连葬礼上的音乐都选好了,其中的一首《因为我得到了很多》(Because I Have Been Given Much)是由孙辈们一起演唱的。当院方建议将拉多娜转入一所临终关怀医院时,乔治把妻子带回了家,并遵从医生的建议,将孩子们召集起来;特里、达伦和斯蒂芬从洛杉矶飞了回来,凯莉也从位于温洛克的家中驱车赶来。孩子们一个接一个地来到卧室,坐在拉多娜的床沿,和她道别。

慢性粒细胞白血病是四种主要的成人白血病类型之一,但较为罕见,在美国,每年发病的人数约为五千人。一般来说,这种疾病是致命的,大多数病人会在确诊之后的五年内死亡。在发病的第一个阶段,通常正常白血球会悄无声息地出现激增,持续数月乃至数年时间;血常规检测的结果通常会给病人发出健康警告。如果病情继续不受控制地发展,白血球就会变得越来越畸形,且不断从骨髓中被称之为骨髓细胞的特殊干细胞中涌出来;这些白血球会使毛细血管发生爆裂,并通过挤压出携氧的红血球来侵占人体器官,使组织发生窒息。医学专家表示,这种疾病的病程很好预测,不过,其发展的规律性也为科学家们提供了机遇,通过严密监控推动慢性粒细胞白血病病情发展的分子机制,他们能够更全面地了解这种癌症。

1999 年12月初的某一天,乔治开车来奥林匹亚医院探望拉多娜。他把车停在一家西夫韦超市边上,顺手买了一张报纸。这位老不正经先生是位读书狂,曾经还和拉多娜短暂经营过一家书店。在医院的病房里,他就展开了如饥似渴地阅读。碰巧,一则关于试验性白血病疗法的新闻登上了报纸的头条。“白血病治疗药物带来希望的曙光,”来自的这则新闻这样报道说,慢性粒细胞白血病患者“在接受治疗一个月后,其血细胞计数就恢复正常。”当时,这项研究正在波特兰的俄勒冈卫生科学大学(OHSU)展开。

一条陡峭蜿蜒栽满行道树的道路通往主校区,这里位于一百七十多米的马奎阿姆山(Marquam Hill)的峰顶附近,一到雾天,校园就如同童话世界中的城堡一般,漂浮在城市之上。通过空中缆车也可以去往OHSU的校园:两辆锃亮的瑞士造钢制敞车沿着五号州际公路上空的钢索呼啸而驰,在威拉米特河(Willamette River)和一家医院的站台之间来来地载着客人,站台太过靠近一处悬崖的边缘,险得会让刚下车的心脏病人有些受不了。

布莱恩德鲁克(Brian Druker)1993年来到OHSU,而缆车的修建以及毗邻通道里名人堂壁画中出现他的照片,那都是若干年以后的事情了。当时三十八岁的德鲁克身形瘦高,脚步轻快,就如同一只灵缇犬那般灵动,而且言谈之中尽显温和,来OHSU之前他已经在波士顿的达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)工作了九年时间,该研究所隶属于哈佛医学院。“当时我把癌症看成是易于处理的医学问题,”回忆起当年自己从加州大学圣迭戈分校医学院毕业时所选择的研究道路,德鲁克这样说道。“人们已经开始掌握了某些关于癌症的线索,我觉得,癌症在我的有生之年就会向科学和发现屈服。”

在达纳-法伯癌症研究所,德鲁克被分配到了一个专门研究正常人类细胞如何产生失控增殖即恶性肿瘤过程的实验室。除此之外,这个实验室还把研究重点放在酶上,酶是一类能够通过裂解(例如内源消化酶类有助于消化食物)或连接(例如毛囊酶类会构建柔滑的角蛋白纤维)来改变其他分子的蛋白质。酶也会参与级联反应,即一种酶激活另一种酶,以此类推,最后直至某些复杂的细胞功能得以实现;因此,细胞可以通过启动单一反应来控制生长或分裂过程,就像推倒第一块多米诺骨牌。在实验室主管托马斯罗伯斯(Thomas Roberts)的指导下,德鲁克掌握了很多在组织样本中追踪和测量酶的技术,并最终发现了一种与慢性粒细胞白血病有关的酶类。

为什么这种特殊的酶是慢性粒细胞白血病形成的关键?在解决这个问题细节部分的过程中,来自世界各地的数百位科学家参与其中此项研究成果足以拿下好几个诺贝尔奖但以下发现基本上是德鲁克最初的成果:

其次,这种酶本身是被称为BCR-ABL的畸形基因的产物,它在单一髓样干细胞分裂期间形成,进而被输送至无数子代细胞中:两条染色体即存储DNA的纺锤形结构的末端发生了位置交换,导致BCR和ABL这两条原本分离的基因产生了融合。早在1960年,宾州大学的科学家们就发现了特殊染色体上突变而成的新 BCR-ABL基因。通过显微镜就能观察到的这种“费城染色体(Philadelphia chromosome)”就是慢性粒细胞白血病的主要标志。

再者,BCR-ABL酶是一种正常酶类的“邪恶孪生兄弟”,后者帮助控制白血球的产生。就如同开关被卡在了“开”的位置上,这种突变刺激了白血球的野蛮增殖,最后导致产生白血病。

正如研究者所说的那样,即便你不是一位毕业于哈佛大学的专业医生,你也一定会想到,导致致命白血病产生的这种单酶肯定是一个吸引人的干预目标。的确,之后科学家们便开始寻找或发明能够阻断BCR-ABL酶发挥作用的化合物。

德鲁克和他在波士顿的同事,利用专门设计的抗体,开发出了一种测定BCR-ABL酶酶活的新方法,这种方法堪称是评估慢性粒细胞白血病潜在疗法的无价工具。身处一群牛仔休闲打扮的博士之中,依然系着领带的德鲁克显得颇为显眼。他必须同其他研究中心的竞争者展开竞争,率先找到这样一种药物:它可以通过使关键酶失活来抑制癌症,以及让剩下的健康组织得以幸存下来。传统意义上的癌症治疗是通过强力药物对机体事实地毯式轰炸,健康细胞和癌细胞一起杀灭即医生口中所谓的“细胞毒药物治疗”。而另一类靶向疗法则会针对性地打击癌症,且不会产生较强的附带损伤,但至少,正是这种概念的驱使下,德鲁克经常会在实验室中工作到深夜十一点。

随后,个人问题开始接踵而至。“我的婚姻出现了破裂。我不是那种尽职尽责的丈夫,我只是一位尽职尽责的研究者、科学家和医生,而不幸也正源于此。”(德鲁克和妻子在婚后两年开始分居,不久之后便离婚了。)

二十篇研究论文再加上一种精巧的酶活测定技术,这些都是德鲁克实力的证明,他原以为自己有望从讲师晋升至助理教授。“我和研究所内科肿瘤学的头头坐在一起,”德鲁克回忆说。“他看了看我的简历,然后说,我只是觉得这样的成果在这里的任何部门都不算能拿出手。”言下之意:“就等于告诉我在达纳-法伯癌症研究所没有前途可言。”

“这太可怕了,”他回忆说。“我感到万分沮丧。但是,这样的现实也迫使我扪心自问,我还相信我自己吗?我还准备去做一些与众不同的事情吗?”

在被问及该如何去描述德鲁克的研究方法时,一位科学家认为它可以被归结为“不让想法溜走的毅力和倔强精神。”

“我觉得他本质上是个内向的人,”另一位受访者说。“但在这一点上”即癌症治疗上“他就像一位斗士。”

“他把所有复杂的事情都一股脑地放在自己的脑海中,然后提炼出最简单的可能解释和干预方法。”

“当你提出一个问题以后,房间里会骤然沉寂下来,一种几乎令人感到压抑的沉寂,你可能会在心里暗地问自己,他有没有听到我说话?其实原因很简单,这是因为在给出答案之前,他要将思路彻底整理清楚。”

德鲁克在明尼苏达州的圣保罗长大,他是家中四个孩子中最小的一个,上学时就读于公立学校,特别擅长于数学和科学。德鲁克的父亲是3M公司的化学家,而且拥有印刷工艺学方面的专利。他的母亲是一位涉足学区教育政治的家庭主妇,还曾竞选过州议会的议员,但未获成功。从加州大学圣迭戈分校毕业并取得化学学位之后,德鲁克选择留校深造。1978年,也就是就读医学院的第一年,他写了一篇暗示自己将会帮助实现之未来的十六页论文。这篇名为“癌症化学疗法”的文章以蓝色墨水在横隔笔记本纸张上写就,德鲁克在论文中总结道,有朝一日,当癌症药物的功能“从生化角度得到理解之后,癌症化学治疗领域就会取得远远超出现有成就的进步。”

在被达纳-法伯癌症研究所扫地出门之后,德鲁克反倒下定了新的决心。“刚来到俄勒冈时,我就为自己定下了目标:一定要同一家制药公司合作开发治疗慢性粒细胞白血病的药物,并使之进入临床,”他说。

瑞士制药公司Ciba-Geigy(1996年该公司与Sandoz合并成为诺华公司)的生物化学家尼克莱登(Nick Lydon)是德鲁克的老相识。他与德鲁克的前任实验室主管罗伯斯曾经合作过。“我打电话给Ciba-Geigy公司的朋友尼克,他说,我们这里有你想找的东西。”德鲁克说。这种药物被称之为STI571。虽然它是公司化学家在寻找一种新型抗炎症药物时偶然合成出来的,但通过体外实验,研究者知道 STI571也能够抑制酶的活性。不过,他们并不确定该如何利用这种化合物。

1993 年8月,德鲁克收到了来自瑞士的第一批液态STI571样品和其他候选化合物。利用自己辅助开发出的酶检测技术,他证实了STI571能够对BCR- ABL酶起到强力抑制作用,后者属于一类被称之为酪氨酸激酶的酶类;其他化合物也能起到类似的效果,但较为微弱。他又把少量的STI57样品倒入了套管大小的容器托盘里,托盘中盛有从一位慢性粒细胞白血病患者体内分离出来的活体白细胞液。德鲁克原本只是期望细胞的生长会变慢或停止。但结果显然更胜一筹,细胞都死光了。而且,高剂量的STI571并没有对健康细胞造成任何伤害。“布莱恩的发现很关键,”莱登回忆说,公司因此同意“朝这个方向进行努力。”

当然,在满怀着希望的研究过程中,有很多试验性药物原本在实验室中表现出良好的作用效果,但一到人体试验就一蹶不振。怀疑论者指出,出现这种结果的原因在于,人体中存在数百种不同类型的酪氨酸激酶,而且,不可能某种药物在抑制一种酶的同时,也能抑制其他多数酶的活性,进而对病人生理产生巨大影响。就职于加州拉荷亚索尔克研究所(Salk Institute)的生物化学家托尼亨特(Tony Hunter),就曾在《临床研究学报》(Journal of Clinical Investigation)上撰文指出,“有很多反对者辩称,研究者们不可能开发出用于癌症治疗的特定蛋白激酶抑制剂。”

科学理念可不像蒲公英种子那样,飘落到贫瘠的土壤上就能生根发芽。它们需要倡导者,需要那些渴望获得成功者的扶持。德鲁克坚持了下来,并做了更多的试验,譬如在实验鼠身上诱导形成慢性粒细胞白血病,并利用STI571进行治疗。“我每周花在工作上的时间可能有六十至八十个小时,”德鲁克回忆说,在少得可怜的业余时间里,他还得参加自行车竞赛,这项运动不仅需要高度的伤痛忍耐力,而且对什么时候突出重围的比赛感也有很高的要求。“在那些日子里,实验室工作、思考、吃饭和睡觉就是我生活的全部。”他说,驱使自己如此拼命的动力就是那些命悬一线的慢性粒细胞白血病患者。

到了1997年,德鲁克已经与来自波特兰和瑞士的合作者共同发表了大量的相关论文,他相信化合物STI571已经做好了人体试验的准备了。但诺华公司不同意。原因主要有两点,首先,以静脉形式接受给药的狗会在导管末端出现血凝块。来自诺华的化学家们花费了数月时间将液态药物转化为了药丸。但是,当研究者为狗注入较大剂量时,这些动物会表现出肝损伤的迹象。德鲁克回忆说,诺华公司的某些主管曾建议彻底抛弃这个项目。

但犬科动物出现的肝损伤并没有让德鲁克退却;毕竟,化疗对机体会产生破坏性。“我们知道该如何让病人服用具有毒性抗癌药物,”他说。

其次,德鲁克的行为虽说并不违法,但不太符合规矩。他绕过了诺华公司,直接向美国食品与药品管理局(FDA)进行了申报,看看自己所积累的数据是否足够启动人体试验。“我打电话给FDA的毒理学家说了这个问题。他说,我的天呐,你的数据太足够了,我们肯定会接受你的申请。”随后,德鲁克对诺华公司知会了这件事。“我背着他们干这事的,我让自己陷入麻烦之中。”

最后,1998年6月,在获得FDA的批准许可之后,德鲁克利用STI571对一位患有慢性粒细胞白血病的六十八岁俄勒冈男子进行了治疗。“整个过程几乎有些突如其来,”德鲁克回忆说,“因为我们早在1996年11月就准备好了,但过了一年半之后才真正开始启动。”

他雇佣了两位杰出的肿瘤学家来协助完成临床试验,他们分别是休斯顿安德森癌症中心(Anderson Cancer Center)的医学博士摩西塔尔帕兹(Moshe Talpaz)和加州大学洛杉矶分校的查尔斯索耶斯(Charles Sawyers)。在三座城市登记入册的所有慢性粒细胞白血病患者都已经接受过干扰素治疗,但病情或是未出现改善,或是出现了复发。所有患者都不适合进行骨髓移植。

随着STI571剂量的逐渐加大,在大约六个月的时间里,医生们发现,患者每立方毫米将近10万的惊人白血球计数降至1万以下的正常范围。针对第一期病人体内白血球的分析也没有发现费城染色体存在的迹象,这表明白血病患者的病情已经从源头得到了制止。而且,更人印象深刻的是,无论BCR-ABL基因还残存多少,它们都停止了自我复制。“到那时候,我们才意识到,我们创造了癌症治疗史上前无古人的壮举,”德鲁克说。

随着相关信息在互联网上传播开来,其他一些慢性粒细胞白血病患者也想加入进来。德鲁克催促诺华去生产更多的药物。但这家制药公司并没有做好准备。这种药物很难制造,时任诺华公司首席执行官现为董事会主席的丹尼尔魏思乐(Daniel Vasella)在自己关于该药物的著作《神奇抗癌药丸》(Magic Cancer Bullet)一书中回忆了这段往事。“这种药物的生产并没有获得高优先权,它只能供应给少量慢性粒细胞白血病患者,”他补充道。此外,证实它的安全性和有效性也需要很多投入。“有千分之一的病人出现严重副作用,试验便会宣告结束,”魏思乐这样写道。

1999 年9月,德鲁克收到了一份来自蒙特利尔的三十三岁慢性粒细胞白血病患者的电子邮件,这位病人名叫苏桑麦克纳马拉(Suzan McNamara)。此前她已经接受了干扰素治疗,并使得自己病情得到了将近一年的控制,但后来又复发了。她希望能加入STI571的试验。“当时我的病情已经严重到几乎不能离家的地步,”在接受采访时,她对我回忆说。

德鲁克第二天就给麦克纳马拉打了电话,告诉她说,还需要几个月时间她才能参与研究诺华公司还没有承诺会生产出更多的STI571来。但是,他补充说,如果公司能够从病人那里得到最直接的反馈,他们也许会加快进度。

麦克纳马拉和一位朋友创建了一个网页形式的请愿书,要求诺华公司更大量地生产STI571;结果,数千名慢性粒细胞白血病患者签上了自己的名字。最后,麦克纳马拉把请愿书寄给了魏思乐,在附信中她说,“我们越来越担忧地认为,试验规模的扩张速度与利用实验数据得出证据的速度一样快,但药物的供应却跟不上。”

“这封信简直让人无法回避,”魏思乐看完信后如是表示。于是,诺华公司增加了STI571的产量。

对外公告早期临床结果的荣誉落到了德鲁克头上。1999年12月3日,在新奥尔良,他向济济一堂的血液学家宣布,临床试验中的所有31名病人都对STI571产生了积极反应,其中30位病人的白血球计数在一个月内降至正常水平。而药物产生的副作用,如胃部不适和肌肉痉挛,用肿瘤学家的术语来说为“轻度至中度”。德鲁克表示,现在自己已经不记得这些专家们站起来鼓了多长时间的掌。

这些发现等同于“一位分子肿瘤学家毕生追求的梦想终于成真了,” 现为美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)所长的哈罗德瓦莫斯(Harold Varmus)在当时这样写道,他的研究工作曾为STI571的成功奠定了一些基础,他本人也因此被授予了诺贝尔奖。在2009年出版的一本名为《科学的艺术性和政治性》(The Art and Politics of Science)的书中,瓦莫斯回忆说,STI571是“迄今为止展现癌症研究最基本问题的解决会对癌症病人带来巨大益处的最好证据。”

就在2000年2月拉多娜洛波莎和孩子们进行道别后不久,她勉强支撑着抽出了几天时间,前往OHSU赴约。拉多娜的肿瘤医生和乔治设法让她加入了 STI571的二期临床试验,当时全世界范围内十二家医疗中心的约五百名病人参与了这项试验。她当时是被乔治搀着挪进诊所的。“我们真是无可救药了,”一位护士这样说道,言外之意是指拉多娜的生命危在旦夕,如果此时参与进来,恐怕会给药物试验留下污点。她的白血球计数已经超过了20万,比正常值高出二十多倍。“没有选择的余地了,”德鲁克说。“看看她的状态就知道她已经陷入困境了。”

第二天早晨,乔治和拉多娜在她妹妹位于波特兰的公寓中醒了过来,乔治给她做了一份香蕉奶昔。晚些时候,那粒STI571药丸终于被咽了下去。第二天照旧,就这样一直坚持了下去。

“在三个礼拜的时间里,她的脾脏恢复到了正常状态,”德鲁克说。“她感觉很好。白血球计数也降了下来。人仿佛是在鬼门关里走了一遭又被拉了回来。这简直就是奇迹。”

接下来便回到了本文开头的那段,同年五月份,拉多娜为了给母亲的墓地鲜花,和乔治来到了位于温洛克的公墓,母亲墓地旁边就是她为自己买好的地块。“我本该已经长眠于此地了,”她对乔治说。

到了2001年冬末,德鲁克和他的协作者们已经积累了大量关于STI571的临床数据:约95%的病人其白血球恢复到正常水平,有60%病人的费城染色体未检出。诺华公司将上述结果和新药申请报告递交给了FDA,结果在两个半月之内就获得了批准这是迄今为止FDA历史上速度最快的一次药物审核。

2001 年5月,美国政府宣布这种新药诺华公司在北美市场定名为格列卫(Gleevec),在欧洲定名为Glivec将会用于治疗慢性粒细胞白血病患者。这是一个决定性的时刻。先前基于试错测试、偶获成功却总是令病人生不如死的癌症治疗史,都会被专家们视为是“前格列卫时代”。在此之后的“后格列卫时代”,人类迎来了癌症的靶向治疗。5月10日在华盛顿召开的新闻发布会上,美国卫生和公众服务部(Health and Human Services)的部长汤米汤普森(Tommy Thompson)称赞格列卫的发明是癌症治疗领域的一次“突破性进展”,它代表了抗癌药物的“未来发展潮流”。而美国癌症研究所的所长理查德克劳斯纳(Richard Klausner)则将其描述为展现“癌症治疗美好未来的一幅图景”。

时至今日,苏桑麦克纳马拉依然会认同,自己的未来是美好的。回忆起2000年第一次来到波特兰参与格列卫研究试验时,她说,“到那边的时候,我的头发只剩下一半,吃不下饭,连一层楼都上不去。一个半月之后,我就重了九公斤,人也充满了活力。”治疗结束后,她便计划去麦吉尔大学求学,专门从白血病疗法的研究,还要拿个实验医学方面的博士学位。麦克纳马拉现在已经四十四岁了,住在蒙特利尔,在渥太华的加拿大卫生部上班。她一直在服用格列卫,每周锻炼几次,每次跑上几公里。“如果不犯懒的话,我会跑得更勤快点,”她说。2010年1月,在夏威夷,麦克纳马拉嫁给了一直以来对自己不离不弃的男朋友德里克塔哈蒙特(Derek Tahamont)。“生病期间,他一直伴我左右,”她说。“我们决定坐飞机到夏威夷,在海滩上完成婚礼,只有我们两个人。那真是完美。”

在格列卫的激励之下,人们开始醒悟过来,原来癌症从来就不是必须被一举消灭的致命入侵者,它是一种可以被控制的慢性病,就如同糖尿病一样。在德鲁克领头的后续研究中,当新近确诊的慢性粒细胞白血病患者开始服用格列卫以后,约有90%的病人多活了五年时间。“我对病人说,我对他们的未来感到无比乐观,”德鲁克说。“我们正在设计能够将平均生存率提升至三十年的格列卫。在六十岁确诊的病人能够活到九十岁,而且还是因为其他疾病而离世。”

拉多娜回忆说,当年六十岁的时候,德鲁克曾告诉自己说,他会让她一直活到七十岁。于是,她真活到了这个里程碑一般的年龄。“我的原意是说,你可以一直活到我满七十岁的时候,”后来德鲁克便开玩笑地对她这样说。

拉多娜现年七十一岁,乔治六十八,他们住在华盛顿的巴特尔格朗德(Battle Ground),那是位于OHSU以北三十八公里的一个乡村小镇。德鲁克一直还在关照着拉多娜。老夫妻俩安顿在政府补贴的老年小区中的一栋平房里,街对面的一户人家在他们的院子里养着母鸡,还让乔治帮忙种些药草。一张以拉多娜为主角的宣传格列卫的杂志广告被裱好挂在了客厅的墙上,餐厅的墙上则挂着两幅展现基督恩典的画像。不过,乔治很快否认自己是基督徒“没有人知道耶稣长啥样,”他对拉多娜挂的基督像打趣说,乔治有自己的专属空间,他喜欢窝在那里看《恶搞之家》(Family Guy)。

拉多娜在街边的北郡社区食品银行以及所属的摩门教堂中担当志愿者,她还通过电话替白血病和淋巴瘤协会,给那些刚刚被诊断患上了慢性粒细胞白血病的患者提供建议。她认为自己目前所碰到的最大难题便是要去说服病人们坚持服用格列卫;当他们不必忍受突发性慢性粒细胞白血病所带来的症状时,有些人就开始觉得药物所带来的副作用实在令人不爽。

格列卫让拉多娜的白血病七年没有复发,在此期间,她的病症对药物开始产生了耐药性。所幸的是,医学家和制药公司已经开发出两种治疗慢性粒细胞白血病的新型药物:达沙替尼(Sprycel)和尼洛替尼(Tasigna),每一种都能够通过不同的方式让BCR-ABL酶失活,并为格列卫的一种抗性提供补偿措施。达沙替尼帮不了拉多娜的时候,尼洛替尼就可以补上去这样又维持了约两年时间。现在,她又在服用第四种治疗慢性粒细胞白血病的靶向药物:博舒替尼(Bosutinib),这种药物目前还在试验中。“自从我对她实施治疗的这十一年以来,她的白血病从未像现在这样得到了最完美的控制,”德鲁克说。

德鲁克偏隅一角的办公室位于马奎阿姆山上,在接受采访的时候,他就坐在一张小小的圆形会议桌上。德鲁克说自己依然在研究慢性粒细胞白血病,而且他正在尝试将 “格列卫范例”应用到其他白血病的研究上。办公室的墙上挂着一件放在镜框里的自行车比赛亮黄色领骑衫,它曾经被穿在环法大赛冠军兼癌症幸存者兰斯阿姆斯特朗(Lance Armstrong)的身上,上面还有他的亲笔签名。那天天气很是晴朗,透过朝北的窗户就能看见圣海伦斯火山(Mount St. Helens)那如同巨型香草冰淇淋勺子一般的山顶,从向东的窗户可以看到呈白色三角形的胡德山(Mount Hood)。这个当年被诟病为没有能力成为哈佛助理教授的男人,现在竟然成为了OHSU奈特癌症研究所(Knight Cancer Institute)的主管,该研究所以耐克公司的创始人菲尔奈特(Phil Knight)的名字来命名。奈特是波特兰的本地居民,2008年他和妻子潘妮承诺将会为奈特癌症研究所拨款1亿美元。“布莱恩德鲁克简直就是一个天才,非常具有远见卓识,”菲尔奈特在当时曾这样表示。

各种荣誉蜂拥而来,甚至连美国癌症研究领域的最高荣誉拉斯克-狄贝基临床医学研究奖(Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award)也不期而至,2009年,德鲁克与莱顿以及索耶斯分享了这一奖项。虽然频繁出没于各大新闻媒体,但没有哪一次的宣传在改变德鲁克生活的力度上能超过刊登于2001年2月《人物》杂志上那篇名为《奇迹缔造者》(The Miracle Worker)的报道。为了组稿,该杂志派了一位名叫亚历山德拉哈迪(Alexandra Hardy)的女记者前往德鲁克供职的那家被云雾所包围的医院,去采访这位驯服癌魔的医生。结果意外促成了一桩姻缘,哈迪与德鲁克在2002年结为伉俪,并生下了霍顿、茱莉亚和克莱尔三个可爱的孩子。“现在我会把家庭放在第一位。我再也不能像十年或十五年前那样拼命了。”德鲁克说。

自诞生之日起,关于这种药物的成本就一直存在争议。现如今在美国,服用格列卫一年的花费约为5万美元,相当于日均服药的费用为140美元。这一销售价格相当于原始成本的两倍,魏思乐认为这样的定价虽然“高昂”,但也“合情合理”,因为药物能够大幅提升病人的生活质量,而且公司获得的收益还会投入到了其他药物的研发上。(当被问及涨价的理由时,诺华公司的一位女发言人拒绝作出评论。)总之,一种原本因为市场太小导致诺华公司无意开发的药物,现如今却成了炙手可热的灵丹妙药。2010年,格列卫在全世界范围内的总销售额为43亿美元它是诺华公司的销售亚军药物。当然,诺华也会为低收入的病人提供免费或折扣药物。2010年,该公司通过捐献价值1.3亿美元的格列卫和尼洛替尼(也是诺华公司开发的药物),为大约5000位美国病人提供了援助。

但长期以来,病人、医生和其他人士一直在抱怨格列卫的售价。新英格兰医学期刊(New England Journal of Medicine)的前任编辑玛西亚安吉尔(Marcia Angell),在自己2004年的著作《关于制药公司的真相》(The Truth About the Drug Companies)一书中曾暗示说,诺华公司通过格列卫来“欺诈”病人。最近,不少医生报道称,尽管诺华推出了辅助计划,但还是有病人停止服用格列卫,原因就在于他们无法负担高额的费用。

德鲁克对格列卫高昂的定价感到痛心疾首,他表示,虽然自己的实验室拿到了诺华公司的研究资金,但他本人和OHSU并未因为格列卫而获得任何专利使用费。“药物的可承受价位应该是每年6000美元至8000美元,”德鲁克告诉我说。“即便如此,公司还有很大的盈利空间。”他继续说,“现如今很多抗癌药物的定价已经大大超出了患者的可承受范围。作为医疗工业的从业人员,我们有义务去应对和解决这样的局面。”

事实上,研究人员们还有大量的问题需要解决:现在看起来,格列卫并非是无心插柳的结果。目前在纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)任职的索耶斯认为,为了应对格列卫的耐药性,科学家们很快设计出了新型的药物,这一事实就足以证明,他们越来越清楚自己的研究方向。他所领导的一个研究小组首次解释了抗性的来源,并参与了达沙替尼的开发。“为什么我会如此乐观?”索耶斯说。“因为我们了解敌人,知道该如何去征服它。”

的确,在格列卫面世之后,多种酶靶向的抗癌疗法都获得了FDA的批准,其中就包括了对抗特殊肺癌和胰腺癌形式的药物。研究者们表示,治疗和临床试验的顺利进展让他们倍受鼓舞。某些病情由已知基因突变所导致的黑素瘤患者,极大受益于一种被称之为PLX4032的试验性药物。索耶斯正在研究一种由突变激素受体所引发的前列腺癌,他表示针对某种靶向突变激素受体的药物(MDV3100)的临床试验取得了“令人激动”的效果。一份关于制药行业的分析报告估计,制药公司目前正在开发和测试的靶向分子抗癌药物有将近300种。

在安阿伯市(Ann Arbor)密歇根大学医学院专门从事癌症研究的病理学家阿鲁奇那安(Arul Chinnaiyan),对格列卫的影响力予以了坦陈。“我们正试图复制它的成功,”奇那安说,他正在尝试将靶向治疗法,应用于比慢性粒细胞白血病更为复杂的实体瘤领域。每一种形式的实体瘤也许都受到了多种变异酶类和受体(传递化学信号的蛋白质结构体)的共同作用,而且病人与病人之间的突变类型还各不相同。奇那安已经发现了两种类似于BCR-ABL的不同突变基因融合形式,很多前列腺癌病例的产生都可以归结为这两种基因融合的出现。“我们的想法是,如果知道这些就是分子病变,我们就能够合理地匹配出药物或药物组合,”奇那安说。

那天,在安阿伯市的一家酒吧里,我对奇那安所谓的“个性化肿瘤学”开始有了些感触。当时,我面前摆着一张伤痕累累的木制桌子,六十二岁的杰瑞梅菲尔德(Jerry Mayfield)就坐在桌子对面,正对着一份熏肉芝士汉堡和麦芽酒大快朵颐。梅菲尔德是一位退休的路易斯安那州警,1999年被诊断患上了慢性粒细胞白血病,当时血液专家告诉他只能活两到三年时间。梅菲尔德问医生有没有什么试验性的药物可以考虑下,对方直接给予了否定回答。后来,他通过网络了解到了 STI571的相关信息,于是,他便利用在门罗(Monroe)警察总部上夜班的时间,来自学计算机编程。为了让其他慢性粒细胞白血病患者都能了解相关的药物信息,他创建了一个名为个人主页。梅菲尔德说,如果当初听从了那位家乡医生的建议,“那毫无疑问,我是不会活到今天的。”

梅菲尔德依然在管理着自己的网站,他目前定居在伊利诺斯州的布卢明顿(Bloomington)。他来到安阿伯是为了探望塔尔帕兹,后者曾经参与过在休斯顿展开的格列卫初期临床试验,但后来便前往密歇根大学任职。这十多年来,塔尔帕兹一直在关照着梅菲尔德。随着梅菲尔德对各种药物不断产生耐药性或无法耐受,塔尔帕兹先后对他进行了多种靶向治疗法,这些药物包括格列卫、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼以及现在的珀纳替尼(Ponatinib),珀纳替尼是另一种试验性激酶抑制型慢性粒细胞白血病药物,目前正在经历临床试验阶段。

梅菲尔德堪称是“慢性粒细胞白血病疗法的代言人,”塔尔帕兹告诉我说。“他现在的表现非常棒。”

伴着酒吧里刺耳的音乐声,梅菲尔德侃侃而谈起了自己的BCR-ABL基因,“我是G250E型突变发生了G250E型突变,因此,我对格列卫产生了耐药性。”

他的这番高谈阔论听上去,就如同一架数年或数十年之后才能问世的时间机器为我们所展示的未来画卷,届时人们将会无所顾忌地谈论着自身的致命基因突变以及能阻碍突变产生的相关药物。而这幅画面也是德鲁克所经常幻想的。“在并不遥远的未来,”在被授予拉斯克-狄贝基奖时,他曾这样写道,“临床医生就能够对特定个体的肿瘤进行彻底的分子缺陷分析,并为他们匹配毒性低且反应持久的特殊高效治疗方案。”

虽然梅菲尔德从未接受过德鲁克的治疗,但他曾经咨询过德鲁克。“十年前的某一天,我正坐在本地一位肿瘤医生的办公室里,手机突然间响了,”梅菲尔德说。“是德鲁克博士打过来的。之前我曾给他发过一封电子邮件。当时我有点懵了。我告诉肿瘤医生说,这时候接电话可能显得有些失礼,但这是我心目中的英雄打过来的。德鲁克是个善良、谦和又具有献身精神的人,在他身上你看不到一丝与傲慢沾边的东西。他挽救了无数人的生命。这个国家里的每个人都应该知道他的大名。忘掉那些体坛明星吧,他才是我们应当为之而崇拜的偶像。”

梅菲尔德在主页上设置了一个专门献给德鲁克的“致谢集”,里面全都是来自慢性粒细胞白血病患者的感激之辞。一张张照片展示了人们在明媚阳光下的一张张笑脸,他们或步行,或打理着植物,或啜饮着香槟,每个人都感动地认为,生命,乃至生活中的一切都是德鲁克赐予的。他们甚至为他创作了几十首诗歌和幽默短诗,譬如一位名叫简妮格拉哈姆(limericks)的患者就写了这样一首诗:

每个周四,德鲁克都会在自己专门接待病人的检查室里与拉多娜洛波莎会面。在乔治眼中,拉多娜身上有一种“永不言败的莫莉布朗(Molly Brown:泰坦尼克号幸存者,著名社会活动者兼慈善家)式品质”。每次都是乔治从巴特尔格朗德驾车,将拉多娜带过来做检查。她坐在一张椅子上,而穿着宽大深蓝色西服的德鲁克则斜靠在检查台的边缘。“要不是你,我肯定活不到现在,”拉多娜说(也许是因为我在缘故)。

德鲁克又问了几个关于疹子的问题,待会我就要离开检查室,方便他给拉多娜做进一步的检查。

“去圣迭戈,再和孙辈们一起去玩诺氏百乐坊(Knotts Berry Farm)。” 拉多娜又谈起了孙辈们的近况,他也如同确认一般地一一回忆起了他们的年龄。在专业会议上向科学家们发表演说时,德鲁克经常会展示拉多娜和她孙辈们在一起的照片。他说,出乎所有人的意料,这位老妇人甚至还会亲眼目睹曾孙辈们长大成人。

“我这一生美妙至极,”拉多娜泪流满面地说。“我原本已经打算放弃了。我告诉医生说,别再为心了,就这样吧。”

她一边拿着纸巾擦了擦眼睛,一边提起了当年自己第一次来到诊所时的情形,当时她几乎连门槛都迈不进。“那都是很早之前的往事了,”她好像在自言自语地说。

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